Klīnika Piramīda - Vecāku vīriešu testosterona deficīta ārstēšana | Ginekologi Rīgā | Grūtniecība | Analīzes | Veselības pārbaude

Vecāku vīriešu testosterona deficīta ārstēšana

Dr. med. Juris Ērenpreiss, andrologs
Rīgas Stradiņa Universitāte
Klīnika “Piramīda”

Runājot par vīriešu organismā notiekošām endokrīnām izmaiņām ar vecumu, saistītām ar reproduktīvo funkciju, ir zināms, ka notiek sekojošu hormonu līmeņa paaugstināšanās: LH (luteinizējošā hormona), FSH (folikulu stimulējošā hormona), SHBG (dzimumhormonu saistošā globulīna), prolaktīna un DHT (dehidrotestosterona) paaugstināšanās, savukārt samazinās kopējā T (testosterona) līmenis, brīvā T līmenis, ar albumīnu saistītā T līmenis (pieskaitāms pie T bioaktīvās frakcijas), DHEA (dehidroepiandrosterona), DHEAS (dehidroepiandrosterona sulfāta) un estrogēnu līmenis. Š izmaiņu kopumu, kad tās izraisa funkcionāli patoloģiskas izmaiņas organismā, Šbrīd dēvē par vēlīni sākuŠs hipogonādismu (VSH). Vīriešu klimakss un andropauze ir novecojuši termini.

Tiek uzskatīts, ka androgēnu līmeņa pazemināšanās līdz ar vecumu tiek daļēji kompensēta ar 5α-reduktāzes aktivitātes pieaugumu perifēros audos (tā nodrošina T metabolizāciju par dehidrostestosteronu; savukārt estrogēni veidojas, T aromatizējoties).

DHEA – Androstendions

  • Estrons
  • Testosterons
  • Estrogēns
  • Dehidrotestosterons

Seruma estrogēnu līmenis vīriešiem ir tieši saistīts ar kaulu minerālo blīvumu, un estrogēnu pazemināšanās izsauc kaulu blīvuma pazemināšanos. Bez tam estrogēnu deficīts predisponē kardiovaskulārās sistēmas priekšlaicīgai novecošanai, provocējot endoteliālu disfunkciju, aterosklerozi un patoloģiskas izmaiņas lipīdu profilā. Estrogēnu līmeņa pazemināšanās ir saistīta ar androgēnu produkcijas samazināšanos un Leidiga šūnu involūciju sēkliniekos. Testosterona līmeņa pazemināšanai līdz ar vecumu var izdalīt trīs iemeslu grupas:

1. Testikulārie faktori:

a) Leidiga šūnu skaita pazemināšanās. Šis ir viens no noteicošajiem testosterona deficīta iemesliem vīriešiem gados. Leidiga šūnu daudzums no 500-700 miljoniem 20-30 gadu vecumā pakāpeniski sarūk 2 reizes līdz 60 gadiem;

b) Fibroze un citas deģeneratīvas izmaiņas sēkliniekos, samazināta sēklinieku perfūzija, kas noved pie hipoksijas, kā rezultātā notiek Leidiga šūnu (kuras producē 95% no testosterona vīrieša organismā) involūcija.

2. Hipotalāma-hipofīzes-gonadālās ass defekti:

a) samazinās hipotalāma sekretorā rezerve, izraisot samazinātu un haotisku GNRH (gonadotropo atbrīvotājhormonu) sekrēciju;

b) samazināts hipofīzes jutīgums uz GNRH stimulu, kas izsauc biežākus, bet neregulārus un samazinātas amplitūdas LH sekrēcijas viļņus

3. Citi svarīgi aspekti:

a) ar vecumu pieaug SHBG līmenis, kas cieši saistās pie testosterona, samazinot bioaktīvā T daudzumu;

b) ar vecumu saistītā testosterona produkcijas pazemināšanos ietekmē arī ģenētiski faktori: tiek ziņots, ka androgēna receptora gēna saīsināts CAG sekvences polimorfisma variants ir saistīts ar paātrinātu testosterona produkcijas pazemināšanos. Ir zināms, ka sievietēm agri vai vēlu iestājas menopauze, kad olnīcas pārtrauc estrogēnu produkciju. Jau vairākus gadu desmitus tiek pētīts, kādas izmaiņas notiek vīriešiem līdz ar vecumu, un pat tika vilkta zināma analoģija ar sievietēm, un tika izvirzīts termins “andropauze”, kas saistīts ar testosterona deficīta rašanos. Taāu Š terminu atmeta, jo tika noskaidrots, ka tiem vīriešiem, kam ir aktīvs dzīvesveids un laba veselība (nav hronisku slimību kā sirds koronārā slimība, diabēts, metabolais sindroms, u.c.) testosterona līmenis, kaut arī pamazām pēc 35-40 gadiem pazeminās, līdz deficītam nenonāk.

Testosterona līmenis pēc 40 gadu vecuma pazeminās aptuveni par 2% gadā, un šāda fizioloģiska pakāpeniska līmeņa pazemināšanās vairumam vīriešu problēmas nerada. Problēmas rodas tad, ja testosterona līmenis jau jaunībā ir bijis ne sevišķi augsts (vīriešiem ir lielas individuālas atšķirības šajā ziņā), vai arī ja tas krīt straujāk, ko izsauc dažādas hroniskas un sistēmiskas slimības kā jau augstāk minēts. Šajos gadījumos var attīstīties testosterona deficīts, ko klasificē ka vēlīni sākuŠs hipogonādismu (VSH). VSH novēro aptuveni 10% vīriešiem 50-60 gadu vecumā, un 20-30% vīriešiem 60-70 gadu vecumā (tātad samērā nozīmīgai daļai). Runājot par vīriešiem ar hroniskām slimībām, var runāt par apburtā loka fenomenu. Slimības rezultātā testosterona līmenis krīt straujāk, un zems testosterona līmenis ne tikai pastiprina Š slimību simptomātiku, bet ir arī viens no patoģenētiskajiem mehānismiem. Tas ir saistīts ar testosterona plaŠ iedarbību uz vīriešu organismu. Testosterona mērķorgāni ir smadzenes (kognitīvā funkcija, libido u.c.), kauli (piedalās kaulu minerālā blīvuma regulācijā), muskuļi (nosaka muskuļu masu un spēku), kardiovaskulārā sistēma (testosteronam ir vazodilatējoša ietekme un tas ietekmē protrombotisko statusu – fibrinogēna līmeni u.c.), dzimumorgāni (spermatoģenēze, erekcija), kā arī aknas un virsnieres (anaboliska, hormon- un imūnaktivējoša ietekme) (skat. attēlu). Liela ietekme uz testosterona līmeni ir arī svara pieaugumam jeb aptaukošanās faktoram, kā arī dažādiem psiholoģiskiem faktoriem. Ir konstatēts, ka svara pieauguma par 4-5 kg/m2 vai dzīvesbiedra zaudējuma ietekme uz testosterona līmeni ir līdzvērtīga 10 novecošanās gadiem.

Testosterona mērķorgāni:

Andropauzes simptomi 12% gadījumu manifestējas vecumā no 40-50 gadiem, 38% – no 50-60 gadiem, 26% – no 60-70 gadiem (pārējos gadījumos pacienti nav pārliecināti par vecumu, kad tas notika). Osteoporoze novecojošiem vīriešiem ir viena no galvenajām to medicīniskajām problēmām, jo tās izraisīto kaulu lūzumu skaits strauji pieaug. Kaulu minerālā blīvuma pazemināšanās galvenie riska faktori novecojošiem vīriešiem ir VSH, zems biokatīvā 17β-estradiola līmenis, zems ķermeņa masas indekss, smēķēšana, kortikosteroīdu terapija un slikts veselības stāvoklis. 30% no visiem gūžas kaulu lūzumiem notiek vīriešiem, un tikai 21% no tiem ir spējīgi pēc tam turpināt pastāvīgu dzīvi bez jebkāda veida medicīniskas aprūpes. Vīriešiem ar prostatas audzēju androgēnu deprivācija (producēšanās bloķēšana) izrausa strauja kaulu minerālā blīvuma pazemināšanos. Iespējamība gūžas kaula lūzumam hipogonadālam vīrietim ir 6,5 reizes augstāka nekā eugonadālam vīrietim (ar normālu T līmeni serumā). Līdz ar to vecākiem vīriešiem pēc nesena lūzuma pie parasti rekomendējamiem izmeklējumiem osteoporozes atklāšanai (rentgens, deksa-skanēšana, seruma kreatinīns, kalcijs, fosfors, sārmainā fosfatāze, proteīnu elektroforēze, sarkanā asins aina, aknu funkciju testi, TSH, vitamīns D, 24 stundu kalciūrija, u.c.) būtu izslēdzams arī VSH. Ja tas tiek konstatēts, ir rekomendējama adekvāta VSH terapija.

Testosterona deficītam ir galvenā loma sarkopēnijas patofizioloģijā, kas tiek definēta kā muskuļu masas un spēka pazemināšanās līdz ar pieaugošu vecumu, ko izsauc brīvo skābekļa radikāļu muskuļu bojājums. Sarkopēnija noved pie samazinātas funkcionālās aktivitātes, fiziskās nespējas, paaugstināta kritienu riska. Ir zināms, ka vīriešiem pēc 40 gadu vecumu kopējā ķermeņa masa praktiski nemainās, taāu izteikti pieaug taukaudu daudzums, un samazinās muskuļaudu daudzums. Aptaukošanās pieaug līdz ar vecumu, un tiek raksturota kā:

  1. palielināts taukaudu absolūtais un relatīvais daudzums
  2. palielināts ķermeņa masas indekss (kg/m2)
  3. palielināts vidukļa apkārtmērs
  4. palielināts vidukļa/gurnu indekss

Vīriešiem līdz ar vecumu uzkrājas viscerālie (intraabdominālie ) taukaudi, kas ir saistīts ar hipogonādismu. Zems testosterona (T) līmenis ir saistīts ar paaugstinātu leptīna līmeni, kas veicina aptaukošanos, un zems T līmenis ir neatkarīgs prognostisks faktors viscerālai aptaukošanai (jeb – ir tieši saistīts ar viscerālo aptaukošanos), kas ir riska faktors kardiovaskulārām slimībām. Bez tam aptaukošanās Vēlīnais hipogonādisms ir saistīts ar dislipidēmiju (vairums pētījumu uzrāda pozitīvu korelāciju ar augsta blīvuma lipoproteīdiem un negatīvu korelāciju ar zema blīvuma lipoproteīdiem), fibrinolīzes traucējumiem, insulīna rezistenci un abdominālu aptaukošanos. Vēlīnais hipogonādisms ir neatkarīgs prognostisks faktors vēlīnākai II tipa diabēta attīstībai. 33% pacientu ar II tipa cukura diabētu tiek novērots hipogonādisms. Ir pierādīta T nozīme arī metabolajā sindromā, no kura, piem., ASV cieš 23% vīriešu (dislipidēmija, aptaukošanās, izmainīa insulīna rezistence vai II. tipa cukura diabēts, hipertenzija). Insulīna un testosterona līmeņi ir apgriezti proporcionāli, un T ir svarīgs insulīna jutības modulators vīriešiem. Aptaukošanās viens no galvenajiem veicinošajiem faktoriem ir sēdošs dzīvesveids. Daudzi pētījumi apstiprina testosterona līmeņa pieaugumu pēc nelielas fiziskas slodzes, kas izzūd pēc 24 stundām. Līdz ar to regulārai fiziskai slodzei ir pozitīva ietekme VSH un kardiovaskulāro slimību profilaksē. Testosterona deficīts ir tieši saistīts ar libido pazemināšanos, normāls bioaktīvā T līmenis ir nepieciešams normāla libido uzturēšanai. T deficīta ietekme uz erektīlo funkciju ir mazāk izteikta, taāu T deficīts pazemina dzimumlocekļa kavernozo ķermeņu gludās muskulatūras relaksācijas spēju, izsauc pazeminātu slāpekļa oksīda produkciju un noved pie pastiprinātas gludās muskulatūras apoptozes, līdz ar to vīriešiem ar VSH parasti novēro arī erektīlo disfunkciju. Vīrieši gados ar kardiovaskulārajām slimībām – šajos gadījumos par testosterona aizvietojoŠ terapiju (TAT) efektu (vai tas būs pozitīvs vai negatīvs) visilgāk nebija skaidrības.. Mirstība no koronārās sirds slimības pieaug ar vecumu, un starp vīriešiem tā ir ap 2 reizes biežāk sastopama kā starp tāda paša vecuma sievietēm. Tika uzskatīts, ka sievietēm estrogēniem ir kardioprotektīva darbība, lai gan divi lieli randomizēti pēdējā laika pētījumi Š efektu nav apstiprinājuši. Kā tas ir ar vīriešiem? Novecojot, vīriešiem izmainās ķermeņa kompozīcija, un testosterona līmenis krītas. Notiek taukaudu koncentrēšanās trunkālā apvidū, kas pats par sevi jau ir kardiovaskulāro slimību riska faktors. Testosterona līmeņa pazemināšanās ir saistīta ar augsta blīvuma lipoproteīdu pazemināšanos, savukārt paaugstinās zema blīvuma lipoproteīdi un triglicerīdi. Zems testosterona līmenis ietekmē protrombotisko statusu (paaugstinās fibrinogēna līmenis u.c.). Visi šie faktori (plus testosterona līmeņa pazemināšanās) ir kardiovaskulāro slimību riska faktori. 8 prospektīvos un 36 šķērsgriezeniskos (cross-sectional) pētījumos tika demonstrēta endogēnā testosterona un DHEA(S) neitrāla vai anti-ateroģenētiska ietekme hroniskiem kardiovaskulāro slimību pacientiem. Tika demonstrēts, ka vīriešiem ar vairāk kā par 75% stenozētu vismaz vienu koronāro artēriju ir izteikti zemāks testosterona līmenis nekā vīriešiem bez stenozes, pie tam 50% no pacientiem ar stenozi bioaktīvā testosterona līmenis bija hipogonadāls. Tiek uzskatīts, ka testosterona deficīts koronārās sirds slimības pacientiem pastiprina simptomātiku, un ir viens no patofizioloģiskajiem mehānismiem Š pacientu slimībā, jo testosteronam ir vazodilatējoša, anaboliska, hormon- un imūnaktivējoša ietekme. Bez tam pētījumi norāda uz saistību starp aterosklerozi un zemu testosterona līmeni. Iespējams, testosterona antiaterosklerotiskais darbības mehānisms ir izskaidrojams ar pro-ateroģenētisko citokīnu supresiju. Runājot par kognitīvo funkciju, ar vecumu pieaug kognitīvie traucējumi un demence. Lielākajā daļā pētījumu konstatēts, ka testosterona līmenis korelē ar kognitīvu funkciju, lai gan ne visos pētījumos šajā jomā. Tāpat konstatēts, ka vīriešiem ar Alcheimera slimību testosterona līmenis ir zemāks, salīdzinot ar veseliem vīriešiem. Šobrīd pastāv sekojošas starptautiskas vadlīnijas jeb rekomendācijas VSH diagnostikai un ārstēšanai (šīs vadlīnijas Šbrīd tiek paplašinātas un uzlabotas, drīzumā sagaidāms to jaunais variants, lai gan būtisku izmaiņu nebūs):

Rekomendācija 1

Definīcija: VSH ir klīnisks un bioķīmisks sindroms, kas saistīts ar novecošanu un raksturojas ar tipiskiem simptomiem, un seruma testosterona līmeņa deficītu. Tas var novest pie izteiktas dzīves kvalitātes pasliktināšanās un negatīvi ietekmēt daudzu orgānu sistēmu funckijas.

Rekomendācija 2

VSH raksturojas galvenokārt ar:

  1. Libido un erektilās kvalitātes pazemināšanās
  2. Psihoneiroloģiskas izmaiņas kā samazināta intelektuālā aktivitāte, uztveres spējas, depresīvs noskaņojums, sakaitinātība
  3. Miega traucējumi
  4. Muskuļu masas un spēka samazināšanās
  5. Viscerālo taukaudu daudzuma pieaugums
  6. Ķermeņa apmatojuma samazināšanās un ādas izmaiņas
  7. Kaulu minerālā blīvuma samazināšanās, kas noved pie osteopēnijas, osteoporozes un kaulu lūzumu paaugstināta riska

Rekomendācija 3

Pacientiem ar aizdomām par VSH ir jāveic sekojoša izmeklēšana:

  1. Seruma testosterona un dzimumhormona saistošā globulīna (SHBG) līmeņa noteikšana starp plkst. 7-11 no rīta. VSH diagnostika balstās uz kopējā testosterona un brīva testosterona (ko izrēķina no kopējā testosterona un SHBG datiem, brīvā testosterona “kalkulators” ir pieejams, piemēram, Starptautiskā Vīriešu Novecošanās Problēmu asociācijas mājas lapā “http://www.issam.ch/freetesto.htm”).
  2. Kopējā testosterona līmenis virs 12 nmol/l (3.46 ng/ml) vai brīvā testosterona līmenis virs 250 pmol/l (72 pg/ml) tiek atzīts par normālu. Kopējā testosterona līmenis zem 8 nmol/l (2.31 ng/ml) vai brīvā testosterona līmenis zem 180 pmol/l (52 pg/ml) pieprasa aizvietojošu terapiju. Vīriešiem ar testosterona līmeni starp 8 un 12 nmol/l aizvietojoša terapija var tikt apsvērta, ja ir attiecīgi simptomi, un citi iespējamie izraisošie faktori bez VSH ir izslēgti, jo VSH simptomi parasti manifestējas, kad testosterona līmenis ir starp 8 un 12 nmol/l.
  3. Ja testosterona līmenis ir zem normas, ir jāveic atkārtota analīze kopā ar luteinizējošā hormona un prolaktīna līmeņa noteikšanu.

Rekomendācija 4

  1. Ir zināms, ka līdz ar vecumu notiek arī izmaiņas citās endokrīnās sistēmās, bet Š izmaiņu nozīmīgums nav izprasts. Vairogdziedzera hormonu, kortizola, dehidroepiandrosterona un tā sulfāta, melatonīna, augšanas jeb somatotropā hormona un insulīnam līdzīga augšanas faktora 1 (IGF-1) noteikšana nav indicēta nekomplicēta VSH diagnostikā. Šo un citu hormonu noteikšana var būt nepieciešama, ja ir aizdomas par citām endokrīnām patoloģijām.
  2. tipa cukura diabēts ir bieži sastopama saslimšana vecākiem vīriešiem. Tā kā Šbrīd nav īsti skaidrs, kāda ir testosterona ietekme uz glikozes līmeni asinīs un insulīnu jutību, diabēta ārstēšana ir jāveic pirms vai paralēli ar TAT.
  3. Ja galvenās sūdzības ir saistītas ar erektīlo disfunkciju, ir jāizvērtē lipīdu un kardiovaskulārais stāvoklis.

Rekomendācija 5

TAT ir jābūt balstītai uz skaidrām indikācijām, kas sastāv no klīniskās ainas un zema testosterona līmeņa.

Rekomendācija 6

  1. TAT ir absolūti kontraindicēta pacientiem ar prostatas vai krūšu karcinomu (vai aizdomām uz to).
  2. Vīrieši ar izteiktu policitēmiju, neārstētu miega apnoju, nopietniem sirdsdarbības traucējumiem, nopietnām apakšējo urīnceļu obstrukcijas pazīmēm, ko izraisa labdabīga prostatas palielināšanās, nebūtu ārstējami ar TAT. Vidējas pakāpes obstrukcija ir daļēja kontraindikācija TAT. Pēc obstrukcijas sekmīgas novēršanas kontraindikācija izzūd.
  3. Ja nav norādīto kontraindikāciju, vecums pats par sevi nav kontraindikācija TAT.

Rekomendācija 7

TAT ir lietojami dabīgie testosterona preparāti. Pieejamie intramuskulārie, subdermālie, transdermālie, orālie un bukālie preparāti ir droši un efektīvi. TAT mērķis ir jaunu vīriešu vidējs-zems testosterona līmenis. Ir jāizvairās no suprafizioloģiskām testosterona koncentrācijām TAT rezultātā.

Rekomendācija 8

Šobrīd alkilētie testosterona preparāti kā 17α-metiltestosterons, dehidrotestosterons un cilvēka horioniskā gonadotropīna preparāti nav iesakāmi VSH ārstēšanā.

Rekomendācija 9

Ja TAT nenoved pie VSH klīniskās ainas uzlabošanās, TAT ir jāpārtrauc, un jāveic turpmāka izmeklēšana citu cēloņu atklāšanai.

Rekomendācija 10

Prostatas digitāli rektālā izmeklēšana un PSA noteikšana ir obligāta pacientiem, vecākiem par 45 gadiem – pirms TAT uzsākšanas un katrus 3 mēnešus pirmā gada laikā, pēc tam – reizi gadā. TAT laikā var attīstīties policitēmija, tāpēc ir nepieciešama hematoloģiskā statusa izvērtēšana pēc augstākminētās shēmas (biežuma).

Rekomendācija 11

TAT normāli izsauc vispārējā stāvokļa uzlabošanos. Negatīvu uzvedības un garastāvokļa noslieāu attīstība ir indikācija testosterona devas koriģēšanai vai TAT pārtraukšanai.

Rekomendācija 12

Vīrieši pēc veiksmīgas prostatas karcinomas ārstēšanas ar VSH simptomiem ir kandidāti TAT pēc pienācīga intervāla pēc ārstēšanas, ja nav pazīmju par reziduālu audzēju. Pacientam ir skaidri jāapzinās iespējami riski un ieguvumi, un novērošanai jābūt īpaši rūpīgai. Līdz šim neeksistē uzticami dati, kas runātu pretī vai par labu šai rekomendācijai, tāpēc šādu situāciju risināšana ir katra ārsta kompetencē.

Runājot par VSH simptomiem – tipiskie simptomi, pēc kuriem var atpazīt VSH ir sekojoši: libido un erektilās kvalitātes pazemināšanās, vispārējs nespēks un vājums. Var būt arī ķermeņa apmatojuma samazināšanās un ādas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu sāpes. Ir izstrādātas vairākas starptautiskas anketas ar jautājumiem par dažādiem simptomiem, kas var palīdzēt atklāt VSH. Viena no tām ir tā saucamā NovecojoŠ vīriešu simptomu (Aging Male Symptom) anketa, kas satur 17 jautājumus (lūdzu skat. anketu zemāk). Atbildot uz katru no jautājumiem, var iegūt no 1 līdz 5 punktiem, kas ir atkarīgs no simptomu esamības/neesamības un izteiktības. Anketu vērtē sekojoši:

līdz 26 punktiem: nav VSH simptomātikas

27-36 punkti: viegli izteikta simptomātika

37-49 punkti: vidēji izteikta simptomātika

50 un vairāk punkti: spēcīgi izteikta simptomātika

Jāatzīst, ka anketa nav ļoti specifiska tieši VSH atklāšanai. Mūsu laboratorija ir uzsākusi pētījumu, lūdzot anketas aizpildīt visiem vīriešiem, vecākiem par 40 gadiem, kas griežas pie ģimenes ārstiem jebkādu iemeslu dēļ. Šobrīd ir aptaujāti 100 vīrieši, no kuriem, pēc anketas datiem, pozitīva simptomātika ir 67%. Protams, ir sagaidāms, ka tikai kādai daļai no šiem vīriešiem tiks konstatēts testosterona deficīts. Precīzākas rekomendācijas par anketas izmantošanas iespējām VSH atklāšanā varēsim sniegt, kad būsim aptaujājuši 300 vīriešus, un veikuši laboratoriskos izmeklējumus (testosterona analīzes) vīriešiem ar pozitīvu VSH simptomātiku pēc anketu datiem. Vēlreiz gribētu uzsvērt, ka TAT ir jābūt balstītai uz skaidrām indikācijām, kas sastāv no klīniskās ainas un zema testosterona līmeņa. Tā nav nozīmējama vīriešiem vispārējas pašsajūtas uzlabošanai, ja testosterona deficīts netiek konstatēts. Bez tam pēdējie pētījumi norāda, ka VSH nav stabils stāvoklis – apmēram pusei vīriešu var novērot remisiju, kas galvenokārt ir saistīta ar liekā svara samazināšanu. Līdz ar to vīriešiem, kam ir zems kopējais testosterona līmenis, taāu normāls brīvā testosterona (un LH) līmenis un kam ir liekais svars, TAT vietā sākotnēji būtu ieteicama svara nomešana un novērošana. Jāatzīmē, ka jo lielāks pacienta vecums, jo mazāka ir remisijas iespēja.